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整體過(guò)程（劃重點(diǎn)）

如下圖所示，該疫苗包括基于聚合物-肽結(jié)合物的納米變形器和負(fù)載的抗原肽（AP）。在酸性?xún)?nèi)體環(huán)境中，基于納米變形器的疫苗經(jīng)歷了從納米球（直徑約100 nm）到納米片（長(zhǎng)度或?qū)挾葞孜⒚祝┑膭×倚螒B(tài)變化，從而機(jī)械破壞了內(nèi)體膜并將抗原性肽直接遞送至細(xì)胞質(zhì)，并經(jīng)過(guò)激活NLRP3炎性體途徑激活免疫系統(tǒng)，進(jìn)而誘導(dǎo)強(qiáng)大而安全的抗腫瘤免疫力。

納米疫苗的具體設(shè)計(jì)

首先，聚合物p(DMAEMA₂₂-OGEMA₄)-b-p(MAVE)₃₀使用可逆加成-斷裂鏈轉(zhuǎn)移聚合(RAFT)合成。然后選取兩種D肽類(lèi)：萘結(jié)合D肽（NDP），芘結(jié)合D肽（PDP），將其羥基化后再通過(guò)乙縮醛鍵與聚合物上的羥基進(jìn)行結(jié)合。兩者在pH 7.4下自組裝成球形納米結(jié)構(gòu)，但是，在酸性環(huán)境（pH 5.6）導(dǎo)致縮醛鍵的快速裂解和肽的釋放。釋放的NDP重新組裝成納米纖維（NT1），而PDP肽則組裝成納米片（NT2），這可能是因?yàn)镻DP比NDP具有更大的芳香結(jié)構(gòu)，這可能會(huì)導(dǎo)致分子之間更強(qiáng)的π-π堆積相互作用。

然后使用雞卵清蛋白衍生肽（OVA_241-270）作為模型抗原肽，使用雙重乳液法進(jìn)行藥物負(fù)載，而且超過(guò)80％的肽在24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行釋放。

無(wú)需佐劑也可促進(jìn)DC成熟

在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，NTV1和NTV2均可誘導(dǎo)胞質(zhì)肽熒光信號(hào)的顯著增強(qiáng)。對(duì)于SIINFEKL表位肽的表面提呈實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)NTV2處理的細(xì)胞在24 h時(shí)的SIINFEKL-H-2Kb復(fù)合物的水平要比其他組的細(xì)胞高得多，并且這種差異甚至在48h仍然很高。

研究人員還發(fā)現(xiàn)NTV2通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞因子（IL-1β，TNF-α，IL-10和IL-12p70）和DC成熟標(biāo)記物（如CD40，CD80和CD86）的表達(dá)水平有效地刺激BMDC的成熟。這些結(jié)果表明NTV2有效地將AP傳遞到細(xì)胞質(zhì)中，并促進(jìn)DC的增殖，從而促進(jìn)肽在體外的長(zhǎng)時(shí)間表面呈現(xiàn)和向CD8⁺ T細(xì)胞交叉呈遞。

值得注意的是，即使沒(méi)有佐劑，NTV2也會(huì)促進(jìn)DC的成熟。NTV2誘導(dǎo)的BMDC成熟可能是通過(guò)激活NLRP3炎性體途徑而發(fā)生的，并NTV2增強(qiáng)DC中的抗原加工。

在多種腫瘤模型中抗腫瘤效果明顯

在小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果表明，NTV2促進(jìn)AP傳遞到引流淋巴結(jié)，這可能是有效的NLRP3-炎性體途徑激活的結(jié)果，且遞送的AP主要位于DC和巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞中。此外，NTV2納米疫苗在體內(nèi)顯示出約87.3％的抗原特異性殺傷作用，這證明了NTV2納米疫苗在體內(nèi)引起強(qiáng)烈的腫瘤特異性免疫應(yīng)答。

在體內(nèi)腫瘤B16F10-OVA模型中的抗腫瘤效率評(píng)估中，NTV2導(dǎo)致總的T細(xì)胞浸潤(rùn)改善，中央記憶和效應(yīng)記憶T細(xì)胞種群增加，同時(shí)T_reg種群和PD-1的表達(dá)減少，從而在體內(nèi)提供有效的腫瘤生長(zhǎng)抑制作用和長(zhǎng)期抗腫瘤免疫，還表明體內(nèi)DCs激活的機(jī)制是NLRP3-炎癥小體途徑激活。

在另外兩種腫瘤模型（人乳頭瘤病毒（HPV）-E6/E7腫瘤模型和B16F10新抗原模型）同樣具有良好的療效，以及在與抗PD-L1聯(lián)合治療中，小鼠可以存活83天以上，這些結(jié)果均表明了基于NT的平臺(tái)是將來(lái)進(jìn)行個(gè)性化癌癥免疫治療的潛在工具。

不止于腫瘤！

綜上所述，開(kāi)發(fā)的質(zhì)子驅(qū)動(dòng)的可變形納米疫苗，不僅促進(jìn)AP的胞質(zhì)遞送和交叉呈遞，而且還激活NLRP3炎性體途徑，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。同樣，基于NT的載體可以容易地適于封裝腫瘤新抗原，或與其他檢查點(diǎn)阻斷劑或治療劑聯(lián)合給藥。研究人員預(yù)測(cè)，當(dāng)負(fù)載致病性抗原時(shí)，NTV2的將有助于其用于預(yù)防和治療許多傳染病。